Гепарин от печени


Гепарин

Гепарин - лекарственный препарат группы прямых антикоагулянтов. 

Действующее вещество

Гепарин натрия (Heparin sodium).

Форма выпуска и состав

Выпускается в форме раствора для инъекций для внутривенного и подкожного введения – прозрачная, бесцветная или светло-желтая жидкость. Упаковывается в ампулы и флаконы по 5 мл.

Раствор для инъекций для в/в и п/к введения 1 мл
Гепарин натрия 5 000 МЕ
Вспомогательные вещества: бензиловый спирт, натрия хлорид, вода для инъекций.

Показания к применению

  • тромбоэмболия легочной артерии; 
  • тромбоз глубоких вен; 
  • тромбофлебиты и тромбоз коронарных артерий; 
  • тромбоз почечных вен;
  • острый инфаркт миокарда; 
  • нестабильная стенокардия;
  • мерцательная аритмия;
  • митральный порок сердца;
  • ДВС-синдром;
  • гемолитикоуремический синдром;
  • гломерулонефрит;
  • бактериальный эндокардит;
  • волчаночный нефрит.

Назначают для профилактики:

  • свертывания крови при проведении гемодиализа;
  • перитонеального диализа и гемосорбции;
  • ряда операций;
  • форсированного диуреза;
  • цитофереза;
  • при промывании венозных катетеров. 

Противопоказания

  • гиперчувствительность к гепарину;
  • тромбоцитопении, гемофилии, васкулит и другие заболевания, которые сопровождаются повышенной кровоточивостью; 
  • аневризма сосудов головного мозга;
  • кровотечения, травмы (особенно черепно-мозговые);
  • расслаивающаяся аневризма аорты;
  • антифосфолипидный синдром;
  • геморрагический инсульт;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода;
  • эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
  • угрожающий выкидыш, роды, в том числе недавние;
  • менструация;
  • состояния после хирургических вмешательства на мозге, глазах, печени и желчных путях, предстательной железе;
  • состояния после пункции спинномозговой жидкости;
  • беременность и лактация.

С осторожностью назначают при проведении стоматологических манипуляций и в период лучевой терапии, а также при таких патологиях:

  • артериальная гипертензия;
  • поливалентная аллергия;
  • эндокардит, поликардит;
  • сахарный диабет;
  • туберкулез в активной стадии, ВМК;
  • печеночная недостаточность, ХПН.

Дополнительный контроль требуется также при назначении пациентам пожилого возраста (старше 60 лет). 

Инструкция по применению Гепарин (способ и дозировка)

Раствор вводят подкожно, внутривенно, болюсно или капельно. Назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а так же подкожно (в область живота). Нельзя вводить лекарственное средство внутримышечно.

Во избежание формирования гематомы, места введения следует каждый раз чередовать. Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1 – 2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде препарат следует вводить в течение 7 – 10 дней. В случае необходимости курс лечения можно продлить. 

Начальная доза ЛС, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 MЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекций или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

  • При непрерывной внутривенной инпфузии: по 1 000 – 2 000 МЕ в час (24 000 – 4 000 МЕ в сутки). Препарат разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.
  • При регулярных внутривенных инъекциях: по 5 000 – 10 000 МЕ на каждые 4 – 6 часов.
  • При подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15 000 – 20 000 МЕ или каждые 8 ч по 8 000 – 10 000 MЕ.

Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (ЛЧТВ) с целью коррекции последующей дозы.

  • При первичной чрескожной коронарной ангиопластике, при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: внутривенно болюсно в дозе 70 – 100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых llb/IIla рецепторов) или в дозе 50 – 60 МГ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых llb/IIla рецепторов).
  • При тромболитической терапии, при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кт (максимальная доза 4 000 ME), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1 000 МЕ/ч) в течение 24 – 48 ч.
  • Для профилактики тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: подкожно, глубоко в складку кожи живота в начальной дозе 5 000 МЕ за 2 ч до начала операции.
  • В послеоперационном периоде: по 5 000 ME каждые 8 – 12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости оттого, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.
  • При использовании в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения: начинать с не менее 150 МЕ/кг. Далее препарат вводится путем непрерывной внутривенной ипфузии со скоростью 15 – 25 капель в минуту по 30 000 МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).
  • Применение при гемодиализе: начинать с 25 – 30 МЕ/кг (или 10 000 ME) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия препарата 20 000 МЕ/100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1 500 – 2 000 МЕ в час (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Основываясь на клиническом опыте рекомендуется проводить лечение следующим образом: начинать с 75 – 100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут.

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1 – 3 месяцев  25 – 30 МЕ/кг/ч (800 ME /кг/сут); дети в возрасте 4 – 12 месяцев 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сут);  дети старше 1 года 18 – 20 ME /кг/ч (500 ME /кг/сут) внутривенно капельно. 

Продолжительность терапии зависит от показаний и способа применения.

При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7 – 10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты, начиная уже с 1 дня лечения или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4 – 5 день комбинированной терапии).

При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразно проведение более длительных курсов лечения препаратом.

Побочные эффекты

Введение Гепарина может вызвать следующие побочные действия:

  • головные боли, головокружение, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея;
  • лекарственная лихорадка, гиперемия кожи, бронхоспазм, ринит, крапивница, кожный зуд, коллапс, анафилактический шок;
  • у 6% пациентов возникает тромбоцитопения, которая имеет тяжелое лечение и способна привести к артериальным тромбозам, сопровождающимся гангреной, некрозу кожи, инсульту и инфаркту миокарда и может быть смертельной.

При переходе тромбоцитопении в тяжелую стадию, характеризующуюся снижением уровня тромбоцитов в два раза по отношению к первоначальному количеству или менее 100 тыс./мкл, введение срочно прекращают.

При длительном применении могут проявиться следующие побочные воздействия:

  • кальцификация мягких тканей;
  • остеопороз;
  • спонтанные переломы костей;
  • гипоальдостеронизм;
  • увеличение активности печеночных трансаминаз;
  • обратимая алопеция (облысение).

Препарат также способен вызвать местные реакции в областях проведения инъекций: боль, раздражение, гематомы, покраснение кожи, изъязвление, кровотечения.

Может спровоцировать кровотечение, как в месте инъекции, так и в мочевых путях, ЖКТ, из операционных ран. Однако при проведении тщательного анализа противопоказаний и регулярного лабораторного контроля риск кровотечений сводится к минимуму. 

Передозировка

При передозировке Гепарин возможно возникновение кровотечений. 

При малых кровотечениях достаточно прекратить применение.

При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамином сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 МЕ гепарина натрия). Раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. 

Аналоги

Аналоги по коду АТХ: Гепарин натрия, Кальципарин, Тромбофоб, Тропарин.

Не принимайте решение о замене препарата самостоятельно, проконсультируйтесь с врачом.

Фармакологическое действие

  • Гепарин тормозит образование фибрина – высокомолекулярного белка плазмы крови, который образуется в процессе свертывания крови и является структурной основой тромба. Повышает сопротивление сосудов мозга, увеличивает почечный кровоток, активирует фермент липопротеинлипазу, снижает активность мозгового фермента гиалуронидазы и оказывает гиполипидемическое действие, то есть снижает концентрацию некоторых типов липидов.
  • Подавляет повышенный синтез гормона альдостерона в коре надпочечников, снижает активность сурфактанта в легких, усиливает активность паратгормона, моделирует реакцию яичников на гормональные стимулы и связывает адреналин.
  • Применение препарата позволяет уменьшить частоту повторных инфарктов и вероятность летального исхода у больных, которые перенесли инфаркт миокарда. У больных, страдающих ишемической болезнью сердца, препарат понижает риск развития инфаркта миокарда, острых тромбозов коронарных артерий и внезапной смерти.
  • Применение раствора в высоких дозах эффективно при венозном тромбозе и тромбоэмболиях легочной артерии. В малых дозах препарат используется для профилактики венозных тромбоэмболий, в частности, после хирургического вмешательства.
  • Терапевтический эффект от применения начинается сразу после введения препарата и напрямую зависит от способа поступления препарата в организм. Наиболее быстрое действие начинается после внутривенного введения, в то время как при внутримышечном введении свертывание крови замедляется только через 15 – 30 минут, а при подкожной инъекции через 20 – 60 минут.
  • Антикоагуляционное фармакологическое действие раствора длится около 4 – 5 часов при внутривенном введении, 6 часов при внутримышечном введении и 8 часов при подкожном введении раствора. Однако антитромботический эффект от применения, заключающийся в предотвращении тромбообразования, сохраняется в течение более длительного времени. 

Особые указания

  • Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. 
  • Перед началом лечения рекомендуется провести контроль числа тромбоцитов: с первого дня лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения препарата, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. При резком снижении числа тромбоцитов следует немедленно прекратить лечение. 
  • При гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении (синдромеобразования белого тромба) не следует проводить гемодиализ с гепаринизацией.
  • При необходимости следует использовать альтернативные методы лечения почечной недостаточности. В
  • Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.).
  • У пациентов с отсутствием реакции на ЛС или требующих назначения высоких доз препарата необходимо контролировать уровень антитромбина III.
  • Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение ЦНС, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.
  • У женщин старше 60 лет может увеличить кровоточивость, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должна быть снижена.

Кроме того:

  • При применении препарата при артериальной гипертензии следует регулярно контролировать артериальное давление.
  • Перед началом терапии препаратом всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз. 
  • Внутримышечные инъекции противопоказаны. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуралыюй анестезии и диагностических люмбальных пункций на фоне применения гепарина натрия.
  • Если возникает массивное кровотечение, следует отменить прием и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития кровотечения вследствие использования Гепарина минимальна.  Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены препарата.
  • Раствор может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости. Для разведения препарата используют только 0,9 % раствор натрия хлорида.
  • Исследования по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились.

При беременности и грудном вскармливании

Применение во время беременности и при лактации возможно. Однако необходимо учитывать, что ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных и кормящих женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз не должно превышать 3 месяца.

В детском возрасте

Следует назначать с осторожностью детям до 3 лет.

В пожилом возрасте

Следует использовать с осторожностью в пожилом возрасте (особенно у женщин старше 60 лет).

При нарушениях функции почек

Назначают с осторожностью при хронической почечной недостаточности.

При нарушениях функции печени

Следует использовать с осторожностью при тяжелых заболеваниях печени с нарушением белково-синтетической функции.

Лекарственное взаимодействие

  • Раствор гепарина натрия совместим только с 0,9 % раствором натрия хлорида.
  • Несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплазы, амикацина, амиодарона, ампициллина, бензилпенициллина, цнпрофлоксацина, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, диазепама, добутамина, доксорубинина, дроперидола, эритромицина, гентамицина, галоперидола, гиалуронидазы, гидрокортизона, декстрозы, идарубицина, канамицина, метициллина натрия, нетилмицина, опиоидов, окситетрациклина, полимиксина В, промазина, прометазина, стрептомицина, сульфафуразола диэтаноламина, тетрациклина, тобрамицина, цефалотина, цефалоридина, ванкомицина, винбластина, никардипина, жировых эмульсий. 
  • Вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы, что может приводить к усилению фармакологического действия указанных препаратов.Средство связывается и инактивируется протамином сульфатом, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.
  • Антикоагулянтное действие усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т.ч. с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фениндион, аценокумарол), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), НПВП (в т.ч. фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак), глюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.
  • Антикоагулянтное действие препарата снижается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.
  • Может снижать фармакологическое действие адренокортикотропного гормона, глюкокортикостероидов и инсулина.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше +25°С.

Срок годности – 3 года.

Цена в аптеках

Цена Гепарин за 1 упаковку начинается от 37 рублей.

dolgojit.net

Гепарин - официальная инструкция по применению, аналоги

catad_pgroup Антикоагулянты Аналоги, статьи Комментарии

Регистрационный номер:

Р N002077/01-211108

Торговое наименование препарата:

Гепарин

Международное непатентованное наименование:

Гепарин натрия

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав:

В 1 л раствора содержится: активное вещество: Гепарин натрия - 5000000 ME вспомогательные вещества: Спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание:

Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

антикоагулянт прямого действия

Код АТХ:

В01АВ01

Фармакологические свойства

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения. Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. У больных с ИБС (ишемической болезнью сердца) (в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций. При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15-30 мин, при подкожном - через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагулянтного эффекта соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше.

Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромбический эффект гепарина.

Фармакокинетика После подкожного введения ТСmах - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т½ - 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Тромбозы, тромбоэмболии (профилактика и лечение), предупреждение свертывания крови (в сердечно-сосудистой хирургии), тромбозы коронарных сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающаяся аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма, особенно черепно-мозговая), эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ (желудочно-кишечного тракта); подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение. С осторожностью Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций. Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

  • при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ/кг массы тела в час, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;
  • при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
  • при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки, в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо, бедро). Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ). Пациентам, находящимся на экстракорпоральном кровообращении, гепарин назначается в дозе 150-400 МЕ/кг массы тела или 1500-2000 МЕ/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).

Пациентам, находящимся на диализе, коррекция дозы проводится по результатам коагулограммы.

Детям препарат вводят внутривенно капельно: в возрасте 1-3 мес -800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени).

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок. Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.

В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 109/л до 150х109/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80х109/л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция. На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста). Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Кровотечения: типичные - из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка

Симптомы: признаки кровотечения. Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Перед любыми хирургическими вмешательствами, с применением гепарина, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), так как они могут усилить кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде. Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов, алкалоидов спорыньи, никотина, нитроглицерина (внутривенное введение), тироксина, АКТГ (аденокортикотропного гормона), щелочных аминокислот и полипептидов, протамина может снижать действие гепарина. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфйнпиразон, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.

Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Особые указания

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»). Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить. При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства. Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности. Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III. Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями. Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время). У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость. При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление. Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз. Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне.

Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.

Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна; Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.

Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1000 ME гепарина. Дозы протамина должны корригироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточное количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл по 5 мл в ампулах или флаконах. По 5 мл в ампулы нейтрального стекла или по 5 мл во флаконы нейтрального стекла. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению, ножом или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно, ножами или скарификаторами ампульными (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона. При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.

По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.

Условия хранения

Список Б. В защищенном от света месте, при температуре 12-15°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод» 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, 25.

Претензии потребителей направлять адрес производителя.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ) Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

medi.ru

Гепарин

Гепарин выпускается в виде раствора для подкожного или внутривенного введения, а также в форме мази.

Раствор – это прозрачная жидкость без цвета или с легким желтоватым оттенком.

Активный ингредиент: гепарин натрия - 5000000 ME.

Неактивные компоненты: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.

Мазь – это густая субстанция белого цвета с желтым оттенком.

Действующий ингредиент: гепарин натрия – 2500 МЕ, бензокаин – 1000 мг, бензилникотинат – 20 мг и остальные ингредиенты неактивной составной части.

Гепарин – антикоагулянт прямого действия, воздействующий на свертывающую систему крови, не допускающий образование в сосудах кровяных сгустков. Эффект от медикамента наступает после введения его в вену и отслеживается при проведении тестовых экспериментов вне живого организм и в живой ткани при живом организме.

Увеличивает количество крови, протекающее через деятельную часть почечной паренхимы в течение минуты, усиливает сосудистое сопротивление головного мозга, ослабляет активность гиалуронидазы в мозге, активизирует липопротеинлипазу и снижает концентрацию некоторых фракций липидов.

Уменьшает активность поверхностно-активного вещества, выстилающего изнутри альвеолы, угнетает выработку основного минералокортикостероидного гормона коры надпочечников, формирует ответ яичников на стимуляцию гормонами, увеличивает деятельность паратиреоидного гормона.

У больных с ишемической болезнью сердца в совокупности с ацетилсалициловой кислотой уменьшает опасность развития острого коронарного тромбоза, инфаркта миокарда и неожиданной смерти. Сокращает вероятность повторения инфарктов миокарда и смертности больных, у которых уже существует очаг ишемического некроза сердечной мышцы.

Высокие дозировки Гепарина результативны при закупорке кровяными сгустками артерий легких и вен, малые дозы медикамента способствуют профилактике тромбоза глубоких вен, в частности и после оперативных вмешательств.

Введение фармсредства непосредственно в вену способствует мгновенному замедлению сворачивания крови, после внутримышечной инъекции эффект отмечают на протяжении 15 – 30 минут, при подкожном применении действие проявляется на 20 – 60 минуту. При использовании лекарства ингаляционным методом, эффект проявляется спустя 24 часа. Противосвертывающее действие сохраняется от 4 до 8 часов и 1-2 недели. Лечебный результат, устранение образования тромбов, держится гораздо дольше.

Недостаточность антитромбина III в крови или в области образования сгустков может сократить противосвертывающее действие Гепарина.

Медикамент в форме мази, нанесенный на поверхность кожных покровов, не допускает возникновению и формированию тромбов, устраняет воспаление и локально обезболивает. Высвобожденный из мази действующий ингредиент, снижает вероятность появления тромбов и купирует воспаление. Бензилникотинат, входящий в состав, способствует расширению сосудов и поглощению активной субстанции медпрепарата.

Бензокаин устраняет болевые реакции.

Гепарин не полностью всасывается с кожной поверхности. С белками крови связывается на 95%, распределение происходит в объеме 0,06 л/кг. Не проходит плацентарный барьер и не проникает в грудное молоко.

Метаболизм фармсредства происходит в печени. Время, в течение которого концентрация лекарственного препарата в организме снижается на 50%, составляет 1,5 часа. Выведение лекарства происходит мочевыделительной системой. Применение медсредства в форме мази на кожу не приводит к перемене показателей свертываемости крови у человека. Бензилникотинат проходит ко всем слоям кожных покровов. В общее кровяное русло препарат не проникает. Бензокаин при местном использовании снаружи почти не всасывается.

Медикамент, согласно предписаниям в инструкции, назначается при наличии или появлении определенных патологий, состояний организма:

  • Закупорка сосудов, затрудняющая ток крови.
  • Закупоривание кровеносных сосудов кровяными сгустками (лечебные и профилактические мероприятия).
  • Профилактика сворачивания крови (в хирургической практике).
  • Коронарный тромбоз сосудов.
  • Синдром дефибринации.
  • Период после оперативного вмешательства с закупоркой кровеносных сосудов тромбами в истории болезни.
  • Предотвращение сворачивания крови в период оперативного вмешательства с применением искусственного кровообращения.

Не назначается Гепарин при наличии таких заболеваний и состояний организма:

  • Чрезмерная чувствительность к действующим ингредиентам медикамента или отдельным его неактивным составляющим.
  • Геморрагические заболевания и синдромы, сопровождаемые повышенной кровоточивостью.
  • Излитие крови во внешнюю среду, естественные полости тела, органы и ткани.
  • Патологическое локальное выпячивание стенок артериальных сосудов мозга.
  • Расслоение аорты.
  • Кровоизлияние в мозг.
  • Синдромом Хьюджа.
  • Механическое повреждение черепа, а также внутричерепных образований.
  • Поражения желудочно-кишечного тракта (эрозии, язвы, опухоли, аномальное разрастание тканей над слизистой оболочкой).
  • Патологическое состояние, характеризующееся прогрессированием воспаления во внутренней оболочке сердца.
  • Тяжелые функциональные расстройства печени и почек.
  • Цирроз печени, сопровождаемый варикозом пищевода.
  • Недавнее оперативное лечение головного мозга и позвоночного столба, органов зрения, простаты, печени и желчевыводящих путей.
  • После спинномозговых пункций.
  • Болезни, при которых сокращается период сворачивания крови.
  • Время менструации, отслойка плодного яйца, роды, период вынашивания плода.
  • Период выкармливания младенца грудным молоком.
  • Патология, связанная с резким падением количества красных форменных элементов крови, или тромбоцитов.
  • Повышенный транскапиллярный обмен.
  • Выделение крови из дыхательных путей.

С крайней предосторожностью Гепарин назначают по таким причинам:

  • Больным, страдающим гиперчувствительностью организма одновременно к нескольким видам аллергенов.
  • Повышенное кровяное давление.
  • Внутреннее воспаление оболочки сердца.
  • Острое или хроническое воспаление перикарда.
  • Контрацепция с использованием специальных средств, введенных в полость матки.
  • Сахарный диабет.
  • Радиотерапия.
  • Комплекс тяжелых функциональных печеночных и почечных расстройств.
  • Возраст больного старше 60 лет.

Инструкция по применению четко указывает на порядок назначения медикамента и его дозирование. Фармпрепарат назначается подкожно или внутривенно, а также в виде непрерывающегося введение в вену раствора капельным методом.

Начинают терапию с введения медикамента внутрь вены с дозы в 5000 МЕ, продолжают – используя инъекции под кожу или внутривенное вливание.

Дозировка для поддержания лечебного результата зависит от того, как применяется фармсредство:

  • При непрерывающемся вливании в вену раствора капельным методом – 15 МЕ/кг, соединяя медикамент с 0,9% раствором хлорида натрия.
  • При систематических инъекциях в вену дозировка составляет 5000 – 10000 МЕ каждые 4-6 часов.
  • При введении лекарства подкожно – 15000 – 20000 МЕ раз в 12 часов или 8000 – 10000 МЕ каждые 8 часов.

Каждое введение медсредства должно сопровождаться исследованием временного интервала сворачивания крови для возможности последующей корректировки дозы. Инъекции под кожу осуществляют в область передней стенки живота, иногда разрешается использовать зону плеча или бедра.

Антикоагулянтное действие медикамента считается достигнутым, когда период сворачивания крови продлевается в 2-3 раза по отношению к показателям нормы, а также увеличение в 2 раза показателя перехода фибриногена в фибрин и времени, за которое образовывается сгусток крови после добавления к плазме ряда реагентов.

Пациентам, которые находятся на искусственном кровообращении, фармсредство используют в дозе 150 – 400 МЕ/кг веса или 1500 – 2000 МЕ/500 мл донорской крови.

Пациентам, проходящим диализ, дозировку подбирают на основании результатов комплексного анализа данных свертываемости крови.

Детям лекарство применяют согласно инструкции, введением в вену капельным путем:

  • 1 – 3 месяца – 800 МЕ/кг в сутки.
  • 4 месяца – 1 год – 700 МЕ/кг в сутки.
  • Старше 6-летнего возраста – 500 МЕ/кг в сутки.

Вводят Гепарин, постоянно контролируя время, за которое образовывается сгусток крови после добавления к плазме ряда реагентов.

Медсредство в форме мази используют наружно, нанося его небольшим слоем (до 1 г на зону диаметром до 5 см) на пораженную область, слегка втирая.

При геморрое мазь применяют на тканевой прокладке, прикладывая ее к геморроидальным шишкам. Также в анальное отверстие можно вводить тампон, пропитанный мазью.

Для детей фармсредство разрешается использовать в дозе 0,5 – 3 см столбика мази, нанося небольшим, равномерным слоем на пораженную зону кожной поверхности.

Применяется мазь до 3 раз в сутки не дольше 10 дней.

Медикамент может вызывать спектр нежелательных реакций:

  • Аллергозы, проявляемые зудом, появлением жара в стопах, покраснением покровов.
  • Повышение температуры тела, воспаление слизистой оболочки носа, спазм гладкой мускулатуры бронхов, резкое снижение кровяного давления, угрожающее жизни, анафилаксия.
  • Вертиго, цефалгия, тягостное ощущение в эпигастрии или в глотке, заканчивающееся рвотой, отсутствие аппетита, понос, болезненность в суставах, повышение кровяного давления, возрастание числа эозинофилов.
  • На начальном этапе терапии может развиться преходящая тромбоцитопения, которая к осложнению не приводит и не требует отмены медикамента. Падение количественного числа тромбоцитов менее 80 х 109/л или больше, чем на 50%, требует безотлагательного прекращения лечения медпрепаратом.
  • При тромбоцитопении, вызванной лекарством, развивается необратимый процесс отмирания живых клеток, закупоривание кровяными сгустками артерий с появлением гангрены, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения.
  • Продолжительная терапия провоцирует повышенную ломкость костей, обусловленную недостатком кальция, кальциноз, недостачу количества гормона альдостерона, облысение.
  • Локальные реакции, отмечающиеся болями, покраснением, синяками и появлением язв в области введения.
  • Появление кровотечений из желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, из ран после оперативного лечения, кровоизлияний в разных органах.

При передозировке развиваются признаки кровотечений. Небольшие истечения крови наружу из кровеносных сосудов останавливаются отменой медикамента. При обширных кровопотерях действующий ингредиент нейтрализуется протамина сульфатом. Метод внепочечного очищения крови при передозировке не действенен.

Передозировка от использования фармсредства в форме мази на сегодня не зафиксирована.

Перед предстоящим оперативным вмешательством, с использованием медсредства, за 5 суток до него отменяют препараты снижающие активность свертывающей системы крови, препятствующие чрезмерному образованию тромбов и медикаментов, предотвращающих тромбообразование, оттого, что они усиливают кровотечения в момент операции и после нее.

Действие медпрепарата снижается при одновременном использовании с аскорбиновой кислотой, средствами, подавляющими действие свободного гистамина, алкалоидами спорыньи, нитроглицерином, аденокортикотропным гормоном.

Местно фармсредство не используется с нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками из класса поликетидов.

Высокодозная терапия лекарством проводится сугубо в стационарных условиях.

Необходимо отслеживать количественное содержание тромбоцитов перед началом и в первые сутки лечения, также многократно на протяжении всего периода назначения лекарства, в особенности между 6-ми и 14-ми сутками терапии.

После резкого падения числа тромбоцитов лечение неотложно прекращают.

Для исключения передозировки необходим постоянный контроль признаков, сигнализирующих о возникновении кровоточивости.

Скрупулезный контроль проводят за женщинами, вынашивающими плод и выкармливающими младенца грудным молоком в момент терапии медикаментом в лечебных дозировках.

С предосторожностью лекарство назначается в первые 3 суток после родов и только после проведения необходимых лабораторных анализов.

Больным с повышенным кровяным давлением использование медсредства рекомендуется с постоянным контролем показателей кровяного давления.

Специфическим антидотом фармпрепарата является протамина сульфат, 1 мл которого нейтрализует 1000 МЕ лекарства. Дозировка антидота зависит от показателей коагулограммы, оттого, что чрезмерное количество протамина может вызвать кровотечение.

Фармсредство при использовании в допустимых дозировках не имеет влияния на психомоторные реакции при работе с механизмами и на умение водить автомобиль.

Раствора хранят по списку Б. Вдалеке от доступа детей и проникновения солнечного излучения, при температуре, не превышающей 12 – 15 °C.

Мазь – в температурном режиме от 8 до 15 °C.

Не больше 3 лет. После истечения срока пригодности к использованию не допускается.

Раствор реализуется по рецептурному листу.

Мазь продается без предъявления рецепта.

wer.ru

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Гепарин натрияHeparinum natrium (род. Heparini natrii)

Мукополисахарид эфира полисерной кислоты

9041-08-1

Антикоагулянт прямого действия.

Получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Гепарин натрия — аморфный порошок от белого до серовато-коричневого цвета, без запаха, гигроскопичен. Растворим в воде и физиологическом растворе, pH 1% водного раствора 6–7,5. Практически нерастворим в этаноле, ацетоне, бензоле, хлороформе, эфире. Активность определяют биологическим методом по способности удлинения времени свертывания крови и выражают в единицах действия.

Фармакологическое действие - антикоагулянтное.

Связывается антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с серинпротеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин, ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина.

Связывает тромбин; эта реакция имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы гепарина; только небольшая часть молекулы гепарина имеет сродство с АТIII, что и обеспечивает в основном его антикоагуляционную активность. Торможение тромбина антитромбином — медленный процесс; образование комплекса гепарин-АТIII значительно ускоряется за счет прямого связывания гепарина гамма-аминолизиловыми частями молекулы АТIII и вследствие взаимодействия между тромбином (через серин) и комплексом гепарин-АТIII (через аргинин); после завершения реакции торможения тромбина гепарин высвобождается из комплекса гепарин-АТIII и может снова использоваться организмом, а остающиеся комплексы удаляются эндотелиальной системой; снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует таким образом развитию стаза; на поверхности клеток эндотелия обнаружены специальные рецепторы для эндогенных аналогов гепарина; гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов; молекулы гепарина, имеющие низкое сродство с АТIII, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, в т.ч. за счет торможения адгезии тромбоцитов с угнетением высвобождения фактора роста этих клеток, подавляют активацию липопротеидлипазы, чем препятствуют развитию атеросклероза; гепарин связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин — все это обусловливает противоаллергический эффект; взаимодействует с сурфактантом, снижая его активность в легких; обладает влиянием на эндокринную систему — подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона; в результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

У больных с ИБС (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при эмболиях легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций; при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при в/м — через 15–30 мин, при п/к — через 40–60 мин, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно — 4–5 ч, 6 ч, 8 ч, 1–2 нед, терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект гепарина.

Наиболее высокая биодоступность отмечается при в/в введении; при п/к введении биодоступность низкая, Cmax в плазме достигается через 2–4 ч; T1/2 из плазмы составляет 1–2 ч; в плазме находится в основном в связанном с белками состоянии; интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке. При ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая определенный уровень в плазме; подвергается десульфированию под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах; десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Экскреция происходит через почки в виде метаболитов, и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Не проходит через плацентарный барьер, не экскретируется в грудное молоко.

При наружном применении незначительное количество гепарина абсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток. Cmax в крови отмечается через 8 ч после аппликации.

Парентерально: нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда; тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий и мозговых сосудов, тромбофлебит (профилактика и лечение); ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции; тромбоз глубоких вен; тромбоз почечных вен; гемолитико-уремический синдром; мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), митральный порок сердца (профилактика тромбообразования); бактериальный эндокардит; гломерулонефрит; волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови при проведении экстракорпоральных методов (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, цитаферез), форсированного диуреза; промывание венозных катетеров.

Наружно: мигрирующий флебит (в т.ч. при хронической варикозной болезни и варикозных язвах), тромбофлебит поверхностных вен, местный отек и асептический инфильтрат, осложнения после хирургических операций на венах, подкожная гематома (в т.ч. после флебэктомии), травмы, ушибы суставов, сухожилий, мышечной ткани.

Гиперчувствительность; для парентерального применения: геморрагический диатез, гемофилия, васкулит, тромбоцитопения (в т.ч. вызванная гепарином в анамнезе), кровотечение, лейкоз, повышенная проницаемость сосудов, полипы, злокачественные новообразования и язвенные поражения ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, острый бактериальный эндокардит, травма (особенно черепно-мозговая), недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, мозге и позвоночнике, тяжелые нарушения функции печени и/или почек.

Для наружного применения: язвенно-некротические, гнойные процессы на коже, травматическое нарушение целостности кожных покровов.

Для наружного применения: повышенная склонность к кровоточивости, тромбоцитопения.

При беременности и в период грудного вскармливания возможно только по строгим показаниям.

Категория действия на плод по FDA — C.

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (6% больных) — ранняя (2–4 дни лечения) и поздняя (аутоиммунная), в редких случаях с летальным исходом; геморрагические осложнения — кровотечения из ЖКТ или мочевыводящих путей, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности).

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз в крови.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, сыпь, кожный зуд, бронхоспазм, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Прочие: при длительном применении — алопеция, остеопороз, кальцификация мягких тканей, угнетение синтеза альдостерона; инъекционные реакции — раздражение, гематома, болезненность при введении.

При наружном применении: гиперемия кожи, аллергические реакции.

Эффективность гепарина натрия усиливается ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, дипиридамолом, гидроксихлорохином, варфарином, дикумаролом — повышается риск кровотечений (при совместном применении следует соблюдать осторожность), ослабляется — сердечными гликозидами, тетрациклинами, никотином, антигистаминными препаратами, изменяется — никотиновой кислотой.

Совместное применение гепарина натрия (в т.ч. в форме геля) с непрямыми антикоагулянтами может вызвать удлинение ПВ. Увеличивается риск кровотечения при сочетании с диклофенаком и кеторолаком при парентеральном введении (избегать сочетания, включая гепарин в низких дозах). Клопидогрел увеличивает риск кровотечения.

П/к, в/в, наружно.

Необходим постоянный контроль времени свертывания крови; отмена должна проводиться постепенно.

При наружном применении не следует наносить на открытые раны, на слизистые оболочки. Гель не назначают одновременно с НПВС, тетрациклинами, антигистаминными ЛС.

Перейти

www.rlsnet.ru

Гепарин

Гепарин – антикоагулянт прямого действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы препарата:

  • Раствор для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: светло-желтая или бесцветная прозрачная жидкость (флакон (флакончик) 1 мл по 5 или 10 шт. в контурной ячейковой или пластиковой (поддоны) упаковке, в картонной пачке 1 или 2 упаковки; по 5 или 10 шт. в пачке картонной без упаковки. Ампула 1 мл с ампульным ножом по 5 или 10 шт. в контурной ячейковой или пластиковой (поддоны) упаковке, в картонной пачке 1 или 2 упаковки; по 5 или 10 шт. в пачке картонной без упаковки. Ампула 2 мл с ампульным ножом, по 5 шт. в контурной ячейковой упаковке, в пачке картонной 1 или 2 упаковки. Ампула 5 мл с ампульным ножом, по 5 или 10 шт. в контурной ячейковой или пластиковой (поддоны) упаковке, в пачке картонной 1 или 2 упаковки. Ампула 5 мл с ампульным ножом, 5 или 10 шт. в пачке картонной. Ампула 5 мл, 5 или 10 шт. в пачке картонной. Флакон (флакончик) 5 мл, по 5 или 10 шт. в контурной ячейковой или пластиковой упаковке (поддоны), в пачке картонной 1 или 2 упаковки. Флакон (флакончик) 5 мл, 1, 5 или 10 шт. в пачке картонной. Ампула полимерная 5 мл, по 5 шт. в пачке картонной. Флакон (флакончик) 5 мл, по 5 шт. в контейнере полистироловом);
  • Мазь для наружного применения (по 10 или 25 г в тубах алюминиевых, в картонной пачке 1 туба);
  • Гель для наружного применения (по 15, 20, 30, 50 или 100 г в тубах алюминиевых, в картонной пачке 1 туба).

Действующее вещество – гепарин натрия:

  • 1 мл раствора – 5000 МЕ;
  • 1 г мази – 100 МЕ;
  • 1 г геля – 1000 МЕ.

Вспомогательные компоненты:

  • Раствор: натрия хлорид – 3,4 мг, бензиловый спирт – 9 мг, вода для инъекций до 1 мл;
  • Мазь: бензокаин – 40 мг, бензилникотинат – 0,8 мг.

Показания к применению

  • Терапия и профилактика: тромбофлебиты, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. в случае заболеваний периферических вен), тромбоз глубоких вен, тромбоз коронарных артерий, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболией), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), нарушения микроциркуляции и микротромбообразования, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит;
  • Профилактика: свертывание крови в ходе операций, в которых используются экстракорпоральные методы кровообращения, митральный порок сердца, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, форсированный диурез, цитаферез;
  • Промывание венозных катетеров;
  • Приготовление образцов несвертывающейся крови для лабораторных целей и переливания крови.

Противопоказания

Противопоказания к применению Гепарина в форме раствора:

  • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе или в настоящее время, с тромбозом или без него;
  • Беременность и период грудного вскармливания;
  • Кровотечение, в случае если потенциальный риск превышает предполагаемую пользу применения.

С осторожностью назначают раствор при патологических состояниях, сопряженных с повышенным риском кровотечений:

  • Черепно-мозговая травма, геморрагический инсульт;
  • Злокачественные новообразования;
  • Сердечно-сосудистая система: аневризма сосудов головного мозга, острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты;
  • Органы лимфатической системы и кроветворения: геморрагический диатез, лейкоз, гемофилия, тромбоцитопения;
  • Язвенный колит, эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), варикозное расширение вен пищевода, продолжительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, геморрой;
  • Врожденный дефицит синтеза антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для уменьшения риска кровотечений следует использовать небольшие дозы препарата).

Другие физиологические состояния и патологии, при которых применять раствор Гепарин следует с осторожностью: хроническая почечная недостаточность; тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетической функции; васкулиты; пролиферативная диабетическая ретинопатия; недавние хирургические вмешательства на спинном или головном мозге, глазах; ранний послеродовый период; недавно проведенная эпидуральная анестезия или поясничная пункция; угрожающий аборт; период менструации.

Под пристальным наблюдением врача рекомендуется использовать раствор при лечении детей в возрасте до 3 лет и пациентов старше 60 лет, особенно женщин.

Противопоказания к применению мази и геля:

  • Болезни, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови, кровотечения, аневризма сосудов головного мозга, предположение внутричерепного кровоизлияния, геморрагический инсульт, расслаивающая аневризма аорты, злокачественная артериальная гипертензия, подострый бактериальный эндокардит, антифосфолипидный синдром;
  • Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, злокачественные новообразования в печени, тяжелые поражения паренхимы печени, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода, шоковые состояния;
  • Период восстановления после хирургического вмешательства на печени и желчных путях, мозге, глазах, предстательной железе, пункции спинного мозга;
  • Недавние роды, менструация, угрожающий выкидыш.

Мазь и гель нельзя наносить при язвенно-некротических процессах, на слизистые оболочки или открытые раны.

Нанесение мази или геля при беременности и в период грудного вскармливания (лактации) возможно под тщательным медицинским наблюдением, только по строгим показаниям.

Применение всех лекарственных форм Гепарина противопоказано больным с повышенной чувствительностью к компонентам препарата.

Способ применения и дозировка

Раствор вводят внутривенно капельно или болюсно и подкожно в область живота. Нельзя вводить препарат внутримышечно! Дозирование назначает врач на основании клинических показаний и с учетом возраста пациента. Обычно лечение начинают с внутривенного введения 5000 МЕ, затем переходят на подкожные инъекции или капельное внутривенное введение.

Поддерживающее дозирование в зависимости от способа применения раствора:

  • Непрерывная внутривенная инфузия – 24000-48000 МЕ в сутки со скоростью 1000-2000 МЕ в час;
  • Регулярные внутривенные инъекции – 5000-10000 МЕ с интервалом 4-6 часов;
  • Подкожные инъекции – 15000-20000 МЕ 2 раза или по 8000-10000 МЕ – 3 раза в сутки.

Для инфузионного введения препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида. Коррекция каждой последующей дозы производится на основании регулярных исследований активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и/или времени свертывания крови. При подкожном введении 10000-15000 МЕ в сутки регулярный контроль АЧТВ не обязателен.

Период лечения зависит от способа введения и показаний. Внутривенно препарат используют в течение 7-10 дней, затем лечение следует продолжить пероральными антикоагулянтами. Пероральные антикоагулянты рекомендуется назначать с первого или с 5 по 7 дней лечения, отмену раствора назначают на 4-5 день комбинированного лечения.

Применение Гепарина при особых клинических ситуациях производится по специальной схеме.

Мазь и гель применяют в зависимости от клинических показаний и возраста больного.

Побочные действия

  • Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения в преходящей и тяжелой форме, в редких случаях с летальным исходом, может вызвать развитие некроза кожи, артериального тромбоза, гангрены, инсульта, инфаркта миокарда; геморрагические осложнения в виде кровотечения ЖКТ или мочевыводящих путей, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники с риском развития острой надпочечниковой недостаточности;
  • Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, повышение уровня трансаминаз в крови;
  • Со стороны костно-мышечной системы: в случае длительного применения – кальцификация мягких тканей, остеопороз и спонтанные переломы;
  • Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, гиперемия кожи, бронхоспазм, ринит, лекарственная лихорадка, анафилактоидные реакции, анафилактический шок;
  • Местные реакции: боль, гематома, кровотечение, гиперемия или изъязвления в месте введения;
  • Прочие: угнетение синтеза альдостерона, преходящая алопеция.

Особые указания

Длительное лечение большими дозами рекомендуется проводить в стационарных условиях.

Применение раствора должно проходить с учетом показателей свертывания крови, в случае резкого снижения количества тромбоцитов следует немедленно отменить применение препарата.

В случае назначения препарата в высоких дозах или при отсутствии реакции на Гепарин необходимо контролировать уровень антитромбина III.

Не рекомендуется в/м введение других лекарственных средств на фоне применения раствора препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией лечение следует сопровождать регулярным контролем артериального давления.

С осторожностью следует применять препарат пациентам при лучевой терапии, стоматологических манипуляциях, активном туберкулезе, при наличии внутриматочного контрацептива.

При лечении женщин старше 60 лет применение гепарина натрия может увеличить кровоточивость, поэтому данной категории больных следует снижать дозу раствора.

Адекватное дозирование, регулярный контроль свертывания крови и тщательная оценка противопоказаний снижают риск кровотечения.

Лекарственное взаимодействие

Раствор Гепарина совместим только с 0,9% раствором натрия хлорида.

Гепарин натрия усиливает действие препаратов, содержащих производные бензодиазепина, фенитоин, пропранолол, хинидин.

Активность препарата снижают трициклические антидепрессанты, протамина сульфаты, полипептиды.

Антикоагулянтное действие препарата усиливает одновременное применение тромболитических средств (алтеплаза, урокиназа, стрептокиназа), антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол, фениндион), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС).

Риск кровотечений повышает одновременное применение Гепарина с декстраном, глюкокортикостероидами, цитостатиками, гидроксихлорохином, цефамандолом, вальпроевой и этакриновой кислотой, пропилтиоурацилом.

Антикоагулянтное действие препарата снижает одновременный прием кортикотропина, аскорбиновой кислоты, нитроглицерина, алкалоидов спорыньи, хинина, никотина, тетрациклина, сердечных гликозидов, антигистаминных средств или тироксина.

Препарат может снижать действие глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона, инсулина.

Аналоги

Аналогами Гепарина являются: Гепарин-Натрий Браун, Гепарин-Ферейн, Гепарин-Рихтер, Гепарин ДЖ, Гепарин-Акрихин 1000, Гепарин-Сандоз, Лиотон 1000, Лавенум, Тромблесс.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре: раствор и гель – не выше 25 °C; мазь – до 20 °C.

Срок годности: раствор, мазь – 3 года; гель – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Раствор отпускается по рецепту, гель и мазь отпускаются без рецепта.

Гепарин: цены в интернет-аптеках

ГЕПАРИН 25г мазь для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 25г мазь для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 25г мазь для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 25г мазь для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

Гепарин 5000 МЕ/мл раствор для внутривенного и подкожного введения 5 мл 5 шт.

Интернет аптека Uteka.ru

ГЕПАРИН 1000МЕ/г 30г гель для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 1000 30г гель для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 1000МЕ/г 30г гель для наружного применения Татхимфарм

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 1000МЕ/г 30г гель для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

Гепарин 1000 для наруж. прим. 1000 МЕ/г 30г

ЦВ Протек

Гепарин 5000 МЕ/мл раствор для внутривенного и подкожного введения 5 мл 5 шт.

Интернет аптека Uteka.ru

ГЕПАРИН 5000ЕД/мл 5мл 5 шт. раствор для инъекций

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН НАТРИЯ 5000МЕ/мл 5мл 5 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

Гепарин 5000 МЕ/мл раствор для внутривенного и подкожного введения 5 мл 5 шт.

Интернет аптека Uteka.ru

Гепарин 5000 МЕ/мл раствор для инъекций 5 мл 5 шт.

Интернет аптека Uteka.ru

ГЕПАРИН 5000ЕД/мл 5мл 5 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

Гепарин раствор для в/в введ. и п/к введ. 5000 МЕ/мл 5мл 5 шт.

ЦВ Протек

ГЕПАРИН 5000МЕ/мл 5мл 5 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

ГЕПАРИН 1000МЕ/г 100г гель для наружного применения

АСНА - Ассоциация Независимых Аптек

Посмотреть все предложения от аптек

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Поделиться:

Знаете ли вы, что:

Согласно исследованиям, женщины, выпивающие несколько стаканов пива или вина в неделю, имеют повышенный риск заболеть раком груди.

Многие наркотики изначально продвигались на рынке, как лекарства. Героин, например, изначально был выведен на рынок как лекарство от детского кашля. А кокаин рекомендовался врачами в качестве анестезии и как средство повышающее выносливость.

Самое редкое заболевание – болезнь Куру. Болеют ей только представители племени фор в Новой Гвинее. Больной умирает от смеха. Считается, что причиной возникновения болезни является поедание человеческого мозга.

Ученые из Оксфордского университета провели ряд исследований, в ходе которых пришли к выводу, что вегетарианство может быть вредно для человеческого мозга, так как приводит к снижению его массы. Поэтому ученые рекомендуют не исключать полностью из своего рациона рыбу и мясо.

Кроме людей, от простатита страдает всего одно живое существо на планете Земля – собаки. Вот уж действительно наши самые верные друзья.

Работа, которая человеку не по душе, гораздо вреднее для его психики, чем отсутствие работы вообще.

Кариес – это самое распространенное инфекционное заболевание в мире, соперничать с которым не может даже грипп.

Если улыбаться всего два раза в день – можно понизить кровяное давление и снизить риск возникновения инфарктов и инсультов.

74-летний житель Австралии Джеймс Харрисон становился донором крови около 1000 раз. У него редкая группа крови, антитела которой помогают выжить новорожденным с тяжелой формой анемии. Таким образом, австралиец спас около двух миллионов детей.

Раньше считалось, что зевота обогащает организм кислородом. Однако это мнение было опровергнуто. Ученые доказали, что зевая, человек охлаждает мозг и улучшает его работоспособность.

Человеческие кости крепче бетона в четыре раза.

Препарат от кашля «Терпинкод» является одним из лидеров продаж, совсем не из-за своих лечебных свойств.

Человек, принимающий антидепрессанты, в большинстве случаев снова будет страдать депрессией. Если же человек справился с подавленностью своими силами, он имеет все шансы навсегда забыть про это состояние.

Во время чихания наш организм полностью прекращает работать. Даже сердце останавливается.

Наши почки способны очистить за одну минуту три литра крови.

Таблетки от гипертонии без побочных эффектов

Согласно статистике, практически у каждого третьего человека наблюдаются проблемы с артериальным давлением.  Отсутствие лечения гипертонии чревато опасными осло...

www.neboleem.net

Гепарин

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим только с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплазы, амикацина, амиодарона, ампициллина, бензилпенициллина, цнпрофлоксацина, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, диазепама, добутамина, доксорубинина, дроперидола, эритромицина, гентамицина, галоперидола, гиалуронидазы, гидрокортизона, декстрозы, идарубицина, канамицина, метициллина натрия, нетилмицина, опиоидов, окситетрациклина, полимиксина В, промазина, прометазина, стрептомицина, сульфафуразола диэтаноламина, тетрациклина, тобрамицина, цефалотина, цефалоридина, ванкомицина, винбластина, никардипина, жировых эмульсий.

Фармакокинетическое взаимодействие: гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы, что может приводить к усилению фармакологического действия указанных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином сульфатом, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т.ч. с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фениндион, аценокумарол), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), НПВП (в т.ч. фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак), глюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Антикоагулянтное действие гепарина натрия снижается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может снижать фармакологическое действие адренокортикотропного гормона, глюкокортикостероидов и инсулина.

www.vidal.ru


Смотрите также