Такролимус торговое название


Такролимус (Tacrolimus)

ТакролимусTacrolimusum (род. Tacrolimusi)

3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Гексадекагидро-5,19-дигидрокси -3-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилэтенил]-14,16-диметокси-4,10,12,18-тетраметил-8-(2-пропенил)-15,19-эпокси-3H-пиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4H,23H)-тетрон

C44H69NO12104987-11-3

Категория действия на плод по FDA — C.

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика. Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Связь с белками — 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Объем распределения в плазме — 1300 л, в цельной крови — 47,6 л. Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 л/ч и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 метаболитов, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 ч; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 ч. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% выводится с мочой. Менее 1% выводится в неизмененном виде.

Показания. Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Дозирование. Внутрь и в/в. Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Внутрь: суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. В/в капельно (5 мг/мл разводят 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Трансплантация печени.

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 мг/кг/сут. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантация почки.

Первичная иммуносупрессия у взрослых: пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 мг/кг/сут. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 мг/кг/сут. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 мг/кг. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Дозу подбирают индивидуально, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца.

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 мг/кг/сут. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Побочное действие. Очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); не часто (более 1/1000 и менее 1/100); редко (более 1/10000 и менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000, в т.ч. единичные случаи).

Со стороны ССС: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, тахикардия, аритмии, нарушения проводимости, тромбоэмболия, ишемия, стенокардия, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, инфаркт, СН, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — нарушение функции ЖКТ (в т.ч. диспепсия), повышение активности «печеночных» ферментов, абдоминальная боль, запор, изменения массы тела, нарушение аппетита, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, желтуха, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, кишечная непроходимость, гепатотоксичность, панкреатит; редко — печеночная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови; не часто — угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; не часто — протеинурия.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, гипергликемия; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; не часто — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — судороги; не часто — миастения, артрит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — дизестезия (в т.ч. парестезия), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, атаксия, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; не часто — повышение внутричерепного давления, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.

Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; не часто — ателектаз легких, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: очень часто — локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто — жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические и анафилактические реакции.

Развитие вирусных, бактериальных, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, в основном, у детей. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, артериальная гипертензия, нарушение функции почек или печени, инфекции, гипергидратация, отеки.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Передозировка. Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ.

Лечение: симптоматическое; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь). Специфического антидота нет. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Взаимодействие. Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизон, тестостерон).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (в т.ч. аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир, ацикловир) повышает риск развития нейро- и нефротоксичности.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол, нифедипин, никардипин, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, БМКК (в т.ч. дилтиазем), нефазодон, грейпфрутовый сок.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, олеандомицин, верапамил.

Индуцируют метаболизм такролимуса: карбамазепин, метамизол, изониазид.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора (в т.ч. ацикловир и ганцикловир), т.к. в щелочной среде такролимус не стабилен.

Особые указания. Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, электролиты (особенно K+), функцию печени и почек, клинический анализ крови, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с. Перейти

www.rlsnet.ru

Такролимус (Tacrolimus)

Инструкция по медицинскому применению - РУ №

Дата последнего изменения: 26.07.2017

Лекарственная форма

Состав

1 капсула 0,5 мг содержит:

Действующее вещество:

Такролимуса моногидрат – 0,07 мг, в пересчете на такролимус – 0,50 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактоза – 136,27 мг, винная кислота – 0,70 мг, гипролоза – 0,05 мг, кроскармеллоза натрия – 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,70 мг, магния стеарат – 1,40 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2%, желатин – до 100%.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 1,3333%, краситель желтый хинолиновый – 0,9197%, краситель солнечный закат желтый – 0,0044%, желатин – до 100%.

1 капсула 1 мг содержит:

Действующее вещество:

Такролимуса моногидрат – 1,02 мг, в пересчете на такролимус – 1,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактоза – 133,84 мг, винная кислота – 0,14 мг, гипролоза – 0,10 мг, кроскармеллоза натрия – 2,80 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,70 мг, магния стеарат – 1,40 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2%, желатин – до 100%.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 2%, желатин – до 100%.

1 капсула 5 мг содержит:

Действующее вещество:

Такролимуса моногидрат – 5,11 мг, в пересчете на такролимус – 5,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактоза – 124,59 мг, винная кислота – 0,70 мг, гипролоза – 0,50 мг, кроскармеллоза натрия – 7,00 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,70 мг, магния стеарат – 1,40 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2%, желатин – до 100%.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 1,0%, индигокармин – 0,3%, краситель железа оксид желтый – 1,7143%, желатин – до 100%.

Описание лекарственной формы

Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы непрозрачный, белого или почти белого цвета, крышечка капсулы непрозрачная желтого цвета. Содержимое капсул – порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета.

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус и крышечка капсулы непрозрачные, белого или почти белого цвета. Содержимое капсул – порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы непрозрачный, белого или почти белого цвета, крышечка капсулы непрозрачная, зеленого цвета. Содержимое капсул – порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивное средство – кальциневрина ингибитор.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Такролимус среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) такролимуса составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме препарата с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) (27%), максимальной концентрации (Cmax) (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.

После трансплантации почки при приеме препарата сразу после стандартного завтрака влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженное. Отмечается снижение AUC (на 2-12%) и Cmax (на 15-38%), и увеличение tmax (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом Такролимус при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системного воздействия такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, в основном при помощи изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Выведение

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час, соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Глюкокортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

После приема внутрь 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивной метки обнаруживалась в кале, примерно 2% – в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Показания

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Результаты клинических исследований показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства – снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.

Период грудного вскармливания

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим такролимус, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Такролимус требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Такролимус или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

При пропуске приема капсул такролимуса необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Общие положения

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Такролимус должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Такролимус может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев такролимус в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Способ применения и дозы

Суточную дозу препарата Такролимус в форме капсул разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения аллотрансплантата – взрослые

Пероральную терапию капсулами Такролимус необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение капсул Такролимус следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарства внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,05 мг/кг/сутки, вводя такролимус в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Профилактика отторжения аллотрансплантата – дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию препаратом Такролимус с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы лекарственного средства Такролимус обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение отторжения – взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул такролимуса в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами такролимуса рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация почки

Профилактика отторжения аллотрансплантата – взрослые

Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив еe на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05-0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Профилактика отторжения аллотрансплантата – дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки капсул такролимуса следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы такролимуса обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами такролимуса рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения аллотрансплантата – взрослые

Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения такролимуса) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами такролимуса необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения аллотрансплантата – дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимусом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием такролимуса следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы такролимуса обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами такролимуса исходную суточную дозу (для взрослых – 0,15 мг/кг/сут; для детей – 0,2-0,3 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы – в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекция дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами такролимуса следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на такролимус следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике такролимус назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы капсул такролимуса должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении капсул такролимуса для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы капсул такролимуса, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами такролимуса является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочные действия

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением такролимуса. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца:

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия;

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса;

Редко: перикардиальный выпот;

Очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто: артериальная гипертензия;

Часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические нарушения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия;

Нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов;

Нечасто: коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;

Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;

Частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: тремор, головная боль;

Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;

Редко: повышение мышечного тонуса;

Очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения;

Нечасто: катаракта;

Редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Часто: шум (звон) в ушах;

Нечасто: снижение слуха;

Редко: нейросенсорная глухота;

Очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;

Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушение со стороны дыхательных путей, астма;

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, тошнота;

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;

Редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень часто: нарушение почечной функции;

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;

Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

Нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;

Нечасто: суставные расстройства.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск возникновения злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) – ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;

Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;

Редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва;

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;

Редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Нарушения психики:

Очень часто: бессонница;

Часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

Нечасто: психотические расстройства.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших лекарственные препараты такролимуса. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Взаимодействие

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму в печени изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, находящейся в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на изофермент CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Для поддержания адекватной и постоянной концентрации такролимуса при одновременном применении с препаратами, способными менять активность изофермента CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства:

противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир). При одновременном применении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех пациентов. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие лекарственные препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При их одновременном применении может потребоваться увеличение доз такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Гидроокись магния и алюминия.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Такролимус, не должны содержать ПВХ.

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При одновременном применении такролимуса и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы.

При применении такролимуса следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на терапевтический эффект препарата.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, значительно превышавших максимально рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции печени и почек, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию такролимуса в крови.

Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

У пациентов, принимавших такролимус, отмечалось прободение желудочно-кишечного тракта. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

У пациентов, принимавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Такролимус у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести радиологический метод исследования, например, магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, принимавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск возникновения злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты. Риск развития вторичного рака неизвестен.

Капсулы препарата Такролимус содержат лактозу, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.

Форма выпуска

Капсулы 0,5 мг; 1,0 мг; 5,0 мг.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку или по 60 капсул во флакон или банку, укупоренные крышкой с контролем первого вскрытия или без него.

По 1 флакону или банке или по 1, 3, 5, 6, 8 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Такролимус - инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-003770 от 2016-08-08Такролимус - инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-003672 от 2018-06-01Такролимус - инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-004160 от 2017-02-28

www.rlsnet.ru

Такросел - официальная инструкция по применению, аналоги

catad_pgroup Иммунодепрессанты Аналоги, статьи Комментарии

Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

ЛП-001697

Торговое название препарата:

Такросел®.

Международное непатентованное название (МНН):

такролимус.

Лекарственная форма:

капсулы.

Состав

1 капсула содержит

Дозировка 0,5 мг Содержимое капсулы: действующее вещество: такролимуса моногидрат 0,511 мг (что эквивалентно такролимусу 0,500 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 0,300 мг, лактозы моногидрат 48,489 мг, кроскармеллоза натрия 0,300 мг, магния стеарат 0,400 мг.

Оболочка капсулы:

корпус: титана диоксид (Е171) 0,600 мг, натрия лаурилсульфат 0,015 мг, сорбитана лаурат 0,015 мг, желатин 23,97 мг;

крышечка: краситель железа оксид желтый (Е172) 0,03 мг, титана диоксид (E171) 0,16 мг, натрия лаурилсульфат 0,01 мг, сорбитана монолаурат 0,01 мг, желатин 16,19 мг.

Дозировка 1,0 мг Содержимое капсулы: действующее вещество: такролимуса моногидрат 1,022 мг (что эквивалентно такролимусу 1,000 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 0,600 мг, лактозы моногидрат 47,378 мг, кроскармеллоза натрия 0,600 мг, магния стеарат 0,400 мг.

Оболочка капсулы:

корпус: титана диоксид (Е171) 0,600 мг, натрия лаурилсульфат 0,015 мг, сорбитана лаурат 0,015 мг, желатин 23 97 мг;

крышечка: краситель железа оксид желтый (Е172) 0,067 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,008 мг, краситель железа оксид черный (Е172) 0,008 мг, титана диоксид (E171) 0,25 мг, натрия лаурилсульфат 0,01 мг, сорбитана монолаурат 0,01 мг, желатин 16,047 мг.

Дозировка 5,0 мг Содержимое капсулы: действующее вещество: такролимуса моногидрат 5,110 мг (что эквивалентно такролимусу 5,000 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 3,000 мг, лактозы моногидрат 236,890 мг, кроскармеллоза натрия 3,000 мг, магния стеарат 2,000 мг.

Оболочка капсулы:

корпус: титана диоксид (Е171) 0,74 мг, натрия лаурилсульфат 0,02 мг, сорбитана лаурат 0,02 мг, желатин 29,82 мг;

крышечка: краситель железа оксид красный (Е172) 0,08 мг, титана диоксид (E171) 0,4 мг, натрия лаурилсульфат 0,015 мг, сорбитана монолаурат 0,015 мг, желатин 19,89 мг.

Описание

Дозировка 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой светло-желтого цвета.

Дозировка 1,0 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой светло-коричневого цвета.

Дозировка 5,0 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

иммунодепрессивное средство.

Код АТХ: L04AD02

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за реакцию отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (Сmax) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция Доза (мг/кг/сутки) Сmax (нг/мл) Tmax (час) Биодоступность (%)
Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация) 0,3 74,1 3,0 21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) 0,3 37,0(±26,5) 2,1(±1,3) 25±(20)
Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация) 0,3 44,3(±21,9) 1,5 20,1±(11,0)

После перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под кривой «концентрация-время» AUC (27%), максимальной концентрации Сmax (50%) и увеличение Tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных концентраций препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (>98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным изоферментом CYP3A4.

Экскреция После перорального применения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Предупреждение и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
  • Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;
  • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. По результатам, полученным в ходе исследований, было показано, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие такролимус, не должны кормить ребенка грудью. Такросел® применяется перорально. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга концентраций препарата в крови пациента. Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером).

Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или 2-3 часа после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия – взрослые Пероральную терапию препаратом Такросел® необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Первичная иммуносупрессия – дети Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сутки следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети В ходе поддерживающей терапии доза препарата Такросел® обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такросел® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Такросел® в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы препарата.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия - взрослые Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию антител) пероральную терапию препаратом Такросел® необходимо начинать с дозы 0,3 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно в течение 24 часов после завершения операции. Пациентам, получающим базисную терапию, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозы 0,20 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема (например, утром и вечером).

Первичная иммуносупрессия - дети До проведения операции препарат назначается детям в дозе 0,15 мг/кг/сутки. После операции необходимо назначить терапию препаратом Такросел® в начальной дозе 0,3 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такросел® обычно понижаются. В некоторых случаях, возможно, требуется отмена препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такросел® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и, как следствие, потребовать коррекции дозы препарата. В основном, принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки реакции отторжения и переносимости препарата у каждого пациента индивидуально. Если клинические признаки реакции отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1,5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети Для лечения реакции отторжения проводилось повышение доз такролимуса, назначалась дополнительная терапия глюкокортикостероидами и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения Первоначальная доза препарата для перорального применения составляет 0,3 мг/кг/сутки, разделенная на два приема (например, утром и вечером).

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью: может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальную концентрацию препарата в рекомендуемых пределах.

Пациенты с почечной недостаточностью: не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином

Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови пациента и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике лечение такролимусом начиналось через 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной крови. В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных концентраций препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга концентраций препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как препарат Такросел® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные концентрации такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5-15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Побочное действие

Многие из нижеперечисленных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Нарушения со стороны сердца часто: тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот;

очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа «пируэт».

Нарушения со стороны сосудов очень часто: артериальная гипертензия; часто: ишемические коронарные расстройства, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, артериальная гипотензия;

нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромбоцитопеническая пурпура, гипотробинемия;

частота неизвестна: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия.

Нарушения со стороны нервной системы очень часто: тремор, головная боль; часто: судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко: повышение мышечного тонуса;

очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто: катаракта;

редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения часто: шум в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросенсорная глухота;

очень редко: нарушение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;

редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто: диарея, тошнота; часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувства вздутия и расширения в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;

редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто: повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз, желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирущий эндофлебит печеночных вен;

очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей очень часто: нарушение функции почек; часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;

очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто: дисменорея и маточные кровотечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто: дерматит, фотосенсибилизация; редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;

нечасто: суставные расстройства.

Нарушения со стороны эндокринной системы редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;

нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции: у пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения психики очень часто: бессонница; часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

нечасто: психотические расстройства.

Инфекционные и паразитарные заболевания На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию капсулами.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представлялось возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей.

При применении отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, снижение массы тела; редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва;

очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев передозировки, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфический антидот к такролимусу отсутствует. Если развилась передозировка, надо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармакокинетические взаимодействия

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным изоферментом CYP3A4. Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса, и, соответственно, повышать или снижать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства для перорального применения).

Фармакодинамические взаимодействия

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксическими эффектами, повышает риск развития нейро- и нефротоксичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ко-тримоксазол, НПВП, ванкомицин, ганцикловир и ацикловир). Амфотерицин В, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилением ранее существующей гиперкалиемии, следует избегать избыточного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса следует учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Почти у всех пациентов, принимающих ниже перечисленные препараты, помеченные звездочкой (*), может потребоваться коррекция его дозы. Прием такролимуса и других нижеперечисленных препаратов может потребовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и существенно повышающие концентрацию такролимуса в крови: кетоконазол , флуконазол*, итраконазол*, вориконазол*; макролидные антибиотики (эритромицин*); ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, саквинавир, ритонавир); ингибиторы протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир).

Препараты с менее выраженным лекарственным взаимодействием: клотримазол, нифедипин, никардипин, кларитромицин, джозамицин, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (такие как дилтиазем); нефазодон, верапамил, амиодарон.

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин, норэтистерон. Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса:

прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия. Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и понижащие концентрацию такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный. Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона и метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус оказывает значительное влияние на метаболизм с участием изофермента CYP3A4. Таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может повлиять на их метаболизм (например, кортизон, тестостерон). Такролимус повышал концентрацию фенитоина в крови.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные нефротоксичные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса, а при назначении пациентам, которые ранее получали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность. Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется. Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназола.

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A: карбамазепин, метамизол натрия и изониазид.

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (в особенности калия) показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, концентрация белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования: изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При применении лекарственных средств такролимуса следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perfratum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

Необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы при одновременном применении такролимуса с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, (например, телапревир, боцепревир ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин).

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно измениться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась, в первую очередь, у детей при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки.

Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус, или замены их на другой иммуносупрессант У пациентов, получающих лечение такролимусом, сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных прободений, которые могут привести к опасным для жизни или тяжелым состояниям. При возникновении симптомов, указывающих на желудочно-кишечное прободение, следует назначить адекватное лечение. Такролимус может вызывать удлинение интервала QT, возможно развитие нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT, с предполагаемым или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса крови, следует соблюдать особую осторожность. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не являться свидетельством ПТЛЗ или лимфомы. Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом.

Если у пациента принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии. Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска для ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты. Риск развития вторичного рака неизвестен.

Такролимус не совместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд последний не должен содержать поливинилхлорид.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови за счет ингибирования активности изофермента CYP3A4.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.

Вызываемые препаратом нарушения могут усиливаться при одновременном его применении с алкоголем.

Капсулы 0.5 мг, 1 мг, 5 мг. По 10 капсул в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия. По 5, 6 9 или 10 блистеров помещают в пакет (алюминий/ алюминий), содержащий влагопоглотитель с надписью: «Не есть!».

По 1 пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Владелец РУ: Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария.

Произведено: Сандоз Прайвит Лимитед, Объекты №8 А/2 и 8-В Промышленная зона ТТС,

Калве Блок, Виллидж Дигхе, Нави Мумбаи - 400 708 Индия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»: 125315, г. Москва, Ленинградский проспект д. 72, корп. 3.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ) Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

medi.ru

Такролимус - это... Что такое Такролимус?

Химическая структура молекулы Такролимуса

Такролимус (Tacrolimus) — иммуносупрессивный препарат, относящийся к группе природных макролидов. Продуцируется актиномицетом Streptomyces tsukubaensis. Открыт в 1987 году в Японии группой T. Goto, T. Kino и H. Hatanaka.

Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином. Подобно ему, он является агонистом иммунофилина. Такролимус более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, и протекают легче, лучше поддаются купированию.

Такролимус входит в перечень ЖНВЛП.

Торговые наименования

Програф, Фуджимицин. Протопик (мазь для наружного применения). Адваграф (капсулы пролонгированного действия).

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммунносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1—3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция Дозировка (мг/кг/сутки) Смах (нг/мл) tмах (час) Биодоступность (%)
Трансплантант печени взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 74,1 3,0 21,8 (±6,3)
Трансплантант печени ребенка (равновесная концентрация) 0,30 37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25 (±20)

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой (27 %), понижение максимальной концентрации Смах (50 %) и увеличение tмах (173 %) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между площадью под фармакокинетической кривой и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8 %) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один обладает существенной иммунносупрессивной активностью.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изонзимом (CYP3A4).

Экскреция

После внутривенного и перорального введенеия такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизменного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до злиминации. Основным путем злиминации является желчь.

Показания

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата костного мозга,печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Приём такролимуса является эмпирической терапией рефрактерных к кортикостероидной терапии случаев аутоиммунного гепатита и нуждается в дальнейшем изучении профиля безопасности и показаний к лечению[1].

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие препарат, не должны кормить ребенка грудью.

Способ применения и дозы

Такролимус можно применять как перорально, так и внутривенно. В виде растворов можно вводить через назогастральный зонд. Так же можно применять наружно в форме мази.

Дозировку такролимуса необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Для достижения максимальной асборбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или через 2—3 часа после приема пищи, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Рекомендации по дозировке при трансплантации печени

Первичная иммуносупрессия — взрослые. Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,10—0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,01—0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Первичная иммуносупрессия — дети. Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/сутки следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/сутки, в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозировка такролимуса обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармококинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5—2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение отторжения — взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы такролимуса.

Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечение такролимусом начиналось через 12—24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплатационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммунносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5—20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10—20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5—15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Побочное действие

Многие из нежелательных лекарственных реакций, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при внутривенном введении.

Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:

Очень часто (>1/100) Часто (>1/100, 1/100, 1/1000,

dic.academic.ru

Такролимус

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушения эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко - гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; частое - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: часто - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; редко - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

www.vidal.ru

Такролимус

Найти препарат в аптеках

Торговое название препарата: Тарколимус  (Tacrolimusum)

Международное непатентованное наименование: Такролимус

Лекарственная форма:капсулы

Действующее вещество (Состав): такролимуса моногидрат, что соответствует содержанию такролимуса,

Вспомогательные вещества: лактоза — 136.27 мг, винная кислота — 0.07 мг, гипролоза — 0.05 мг, кроскармеллоза натрия — 1 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.7 мг, магния стеарат — 1.4 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 1.3333%, краситель желтый хинолиновый — 0.9197%, краситель солнечный закат желтый — 0.0044%, желатин — до 100%.

Фармакотерапевтическая группа:Иммунодепрессанты

Фармакологические свойства: Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 — такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов — 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Vd в равновесном состоянии с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Такролимус обладает низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, — 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

После в/в и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

Показания к применению: Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Противопоказания: Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина»; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Способ применения и дозы: Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Особые указания: В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии — гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Использование в педиатрии

При наружном применении такролимус следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Побочные действия: Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко — перикардиальный выпот; очень редко — нарушения эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто — панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко — гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; частое — эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто — кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.

Со стороны органа слуха: часто — шум (звон) в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная глухота; очень редко — нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение почечной функции; часто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; редко — гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны половой системы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны организма в целом: часто — астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко — увеличение массы жировой ткани.

Передозировка: Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев передозировки, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфический антидот к такролимусу отсутствует. Если развилась передозировка, надо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Срок годности: 2 года

Условия отпуска из аптек: по рецепту

Производитель: НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ ООО (Россия)

www.acmespb.ru


Смотрите также